Karaciğer Naklinin Klinik Yönleri

Bilim r1b 10/06/2021

Örgen aktarımı, karaciğer parankimindeki geri dönüşü olmayan değişimlerle kendini gösteren hastalıkları tedavi etmek için en yararlı yaklaşımdır. Transplantasyonun başarısı hem cerrahi operasyona hem de örgen aktarımı sonrası dönemde immün toleranslı bir ortamın gelişmesine bağlıdır. Katı organ naklinde, organik olarak yabancı mikrobiyal, viral vb. antijenlerden korunmaya adanmış immünolojik mekanizmalar, greftin HLA (MHC) moleküllerine ve allo-antijenlerine yöneliktir. Bu kuvvetli bağışıklık reaksiyonu, grefti tahrip edebilir ve naklin yararlı tesirini tehlikeye atabilir. Sadece rutin klinik uygulamada, efektör immün fonksiyonun kontrolü, immün baskılayıcı terapi kanalıyla sağlanır. Bundan dolayı, örgen aktarımı araştırmalarındaki son başarılar, immünolojik mekanizmalara iki yönde odaklanmayı motive etmektedir.
Bir taraftan bu, örgen aktarımı sonrası devrin izlenmesi ve greft reddinin öngörülmesi için yeni ve daha ilgili biyobelirteçlerin devamlı araştırılmasıdır. Öteki taraftan, ince immün mekanizmalarla ilgili bilimsel araştırmalardan etkilenebilecek yeni terapötik fırsatlara gereksinim vardır. Tregler üstüne meydana getirilen emekler, transplantoloji alanında bilhassa baskılayıcı işlevleriyle bağlantılı olarak yoğundur. Literatürde, kök hücrelerin yanı sıra katı organların transplantasyonundaki davranışları hakkında birçok veri mevcuttur. Böbrek, kalp ve öteki nakillerde Treg’lerin dinamikleri ve hatta terapötik uygulamasındaki eğilimleri aslına bakarsanız ana hatlarıyla belirtmişken, karaciğer nakli (LT) ile ilgili durum daha özeldir.
Karaciğer Naklinin Klinik YönleriAkut karaciğer yetmezliği, son dönem kronik karaciğer hastalığı, hepatik malignite yada doğuştan gelen metabolik bozukluklar şeklinde görülebilen yaşamı sınırlayan karaciğer hastalığı olan hastalar LT’ye gereksinim duyar. Ek olarak karaciğer fonksiyonu geri dönüşü olmayan morfolojik değişikliklerin bir sonucu olarak ciddi şekilde bozulur. Sebebi ne olursa olsun, karaciğer transplantasyonunun sonucu üç ana faktöre bağlıdır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Klinik yaklaşım,
• Karaciğerin immün özellikleri,
• İmmünolojik toleransın terapötik sağlanması,

Karaciğer Naklinin Klinik Yönleri

Klinik açıdan, transplantasyonun sonucu, alıcının ameliyattan önceki genel durumuna şu demek oluyor ki yetişkinlerde MELD ve çocuklarda PELD skoruna, greftin kalitesine, cerrahi tekniğe, postoperatif bakıma, immünosupresif tedaviye bağlıdır. Operasyon, genel olarak cerrahideki en büyük hacim ve karmaşıklıklardan biridir. Bir çok süre Avrupa ve ABD Birleşik Devletleri’nde, tüm bir organın, tüm karaciğer grefti, nakledildiği sözde standart LT gerçekleştirilir. Ek olarak Asya’da ölen donörden alınan karaciğer transplantasyonu (DLT) yaygın değildir ve canlı bir donör organın bir kısmı kullanılır. Kişide, greft beyin ölümü (beyin ölümü bağışçısı) olarak kayıtlı bir donörden ve kalp ölümünden sonrasında bağış yapıldığında organ bağışı mümkündür. Bununla beraber canlı bir vericiden (LDLT) karaciğer nakli, kadavra bağışına nazaran bazı avantajlar sunar ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Operasyonun zamanının belirlenmesi,
• Greft sıhhatli bir kişiden alınması,
• Optimal durumda ise soğuk iskemi süresi kısalması,
Hastanın kilosuna nazaran kati greft seçilebildiğinden çocuklar için uygundur. Bir donör talibi seçmek, öteki damarlar ve safra yollarında ek anormalliklerle beraber arteriyel varyasyonların varlığı sebebiyle kimi zaman zor olsa gerek. Sadece LDLT, 1 yaşın altındaki hastalarda ender görülen hastalık durumlarında uygundur. Lozenets Üniversite Hastanesinde meydana gelen pediatrik karaciğer nakillerinin ortalama % 65,5’i bu yaş grubundadır ve 10 ile 18 yaşları içinde mühim seviyede daha azdır. Öteki bir türü de Transiretin ilişkili aileyle ilgili amiloid polinöropatisi (TTR-FAP) olan domino naklidir, sadece bu nakil nadiren yapılır. Hastalık ekstrahepatik organları etkisinde bırakır ve karaciğer fonksiyonu korunur. Bu, FAP hastasının karaciğerinin, hasarlı organı domino tesiri almış olduğu sırayla başka bir hastaya verilmesine izin verir. FAP alıcısı için temel gereklilik, hastalığa yakalanma riskini en aza indirmek için 55-60 yaşın üstünde olmaktır.
Kısmi örgen aktarımı iki hususi durumda aciliyet meselesi olarak gerçekleştirilir. Birincisi, hasarlı organı iyileşene kadar desteklemek için akut karaciğer yetmezliğindedir. Burada greft ondan sonra çıkarılır ve immünosupresif tedavi durdurulur. İkincisi, karaciğeri etkileyen konjenital fonksiyonel yada metabolik bozuklukları olan hastalardır. Kısmi greftin implantasyonu kendi organını korur, metabolik anormallikleri düzeltir ve tüm karaciğer transplantasyonunu gerektirmez. Bu her iki durumda da, nakil ortotropik yada heterotropik olabilir. Kısmi transplantasyonun bir varyantı, iki lobun iki alıcı içinde dağıtıldığı bölünmüş naklidir. Son yıllarda, bekleme listesindeki hasta sayısının artması ve potansiyel donör sayısının azca olması sebebiyle, in vivo, in situ, ex-vivo yada ex-situ, karaciğerde bölünmüş karaciğer transplantasyonu tekniği uygulanmıştır. Sadece bazı durumlarda, iki yetişkinin transplantasyonu için split tekniği kullanmak mümkündür.
Karaciğer Naklinin Klinik YönleriSafra komplikasyonları, kanama riskini azaltan ve greftin soğuk iskemi süresini mühim seviyede azaltan bölünmüş-LT’nin in-vivo yapılması tercih edilir. Ana durum greft ağırlığı ile hasta arasındaki orandır ki bu minimum % 0,8 olmalıdır. Bunun amacı, alıcının uzun vadeli yaşamsal işlevlerini sağlamaktır. Operasyonun karmaşıklığı, operasyon esnasında ve sonrasında komplikasyonların ortaya çıkması için ön koşullar yaratır. Postoperatif dönemde önde gelenler vasküler ve biliyer komplikasyonlar, genel anlamda anastomoz stenozu ve enfeksiyon riskidir. Uzun solukta, transplantasyonun sonucu büyük seviyede optimal transplant sonrası immün toleransın oluşturulmasına bağlıdır. Burada karaciğerin onu öteki organlardan ayıran immünolojik özellikleri mühim rol oynar.

Karaciğer Nakli İçin Düzenleyici T Hücrelerinin Klinik Önemi

Yavaş fakat şüphesiz, düzenleyici T hücreleri birçok patolojik durumun tanı sürecine dâhil olur ve bağışıklık toleransındaki sapmalarla anlatılır. Bu durumlardan bazıları aşağıdaki gibidir:
• Otoimmün,
• Tümörler,
• Tekrarlayan gebelik kaybı,
• Birincil bağışıklık yetersizlikleri,
Elde edilmiş mevcut veriler, Treg’lerin örgen aktarımı sonrası devrin izlenmesi için potansiyel bir biyobelirteç olma potansiyeline haiz bulunduğunu gösterir. Spesifik olarak, karaciğer nakledilen hastalarda Tregler, çoğunlukla operasyonel toleransla doğaları gereği dâhil ve organik karaciğer tolerajenik mekanizmalarının bir parçası oldukları için yoğun araştırmanın mevzusudur. Örgen aktarımı sonrası dönemde Treg tespitinin yararını gösteren oldukça sayıda veriye karşın, hala çözülmemiş birçok sual vardır. Bunlardan bazıları, kullanılması ihtiyaç duyulan Tregs fenotipinin tanımı ile ilgilidir. FoxP3 + CD4 + T hücreleri olarak tanımlanmasına karşın, FoxP3 ekspresyonunun promotore demetilasyondan daha azca bilgilendirici olduğu gösterilmiştir. Şu sebeple gerçek Treg’leri geçici olarak FOXP3 + aktive T hücrelerinden ayırır. Tanı amaçlı olarak, Treg’ler çoğu zaman CD127-CD25 + CD4 + olarak tanımlanır, sadece bu alandaki son gelişmeler, CD127 ile ilgili tam olarak karakterize edilmeyen bir popülasyon CD25- göstermiştir.
Açıklanması ihtiyaç duyulan öteki bir yön, biyopsilerde ve periferik kandaki Treglerdir. Barselona mutabakatında (2016) , Tregs ölçümünün örgen aktarımı sonrası dönemdeki uygunluğuna dair net kanıtlar sağlamayan belirsiz neticelerle birçok emek verme gösterilmiştir. Üçüncü yön, immünosupresif terapi ile ilişkili olarak mühim seviyede azalmış CD25 ekspresyonu ve periferdeki CD25 hi Treg hücrelerini bulmada ardışık yetersizliktir. Treg’ler operasyonel hoşgörü mevzusunda oldukça bilgilendirici olsalar da, sual hala çözülmemiş ve örgen aktarımı sonrası devrin izlenmesinde Treg’lerin kıymetini belirlemek için daha çok çalışmaya gereksinim vardır.
Görünüşe nazaran Treg’ler, immün aktivasyonun kontrolü ve bir immün hoşgörü durumunun geliştirilmesi için terapötik bir yaklaşım olarak daha ümit vericidir. İlk deneysel emekler, bunlar ile adacık allogreft reddindeki gecikme ve uzun soluklu sağkalım arasındaki ilişkiyi göstermiştir. Son beş yılda, öteki yaklaşımlarla beraber, Treg’ler GVHD ve solid organ transplantasyonu alanında tıbbi ilgiyi çekmektedir. Todo ve ekibi 2016 senesinde rapor aşaması I canlı böbrek nakillerinde ex vivo genişletilmiş alıcı poliklonal Treg’ler ile meydana getirilen klinik gözlem neticeleri elde edilmiştir. Alıcının böbrek hastalığındaki değişkenliğe karşın, genişleme protokolü, tüm salım kriterlerini karşılayan, FOXP3 promotöründe < % 1 CD8 + ve CD19 + kontaminasyonu ile> % 98 CD4 + CD25 + ve stabil demetilasyon ile >% 80 FOXP3 ekspresyonu ifade eden Treg’ler üretmiştir. Alıcılar içinde, genişletilmiş Treg’ler dolaşımdaki Treg seviyelerini sürdürülebilir bir halde güçlendirmiştir.
Klinik olarak, kontrol edilen tüm Treg tedavisi dozları, transplant sonrası iki yıla kadar infüzyonla ilişkili advers yan etkisinde bırakır, enfeksiyonlar yada ret vakaları olmaksızın güvenlidir. Başka bir çalışmada direkt bir karşılaştırma yapılmıştır. Saf Treg alt popülasyonlarının in vitro, in vivo değişik bellek ve fonksiyonel aktiviteleri, saf Treg’in bir Treg terapötikinin ideal biyolojik özelliklerini sergileyen Treg popülasyonu bulunduğunu göstermiştir. Ek olarak, oldukça baskılayıcı bellek Treg’lerin düşük seviyelerinden dolayı bir Treg tedavisinden kasıtlı olarak çıkarılması icap ettiğini düşündürür. Ve düşük proliferatif kapasite ve daha yüksek proinflamatuar potansiyel gösterir.
Meydana getirilen bir çalışmanın kısa sürede gösterilen sonuçlar, düzenleyici hücre tedavisinin canlı verici böbrek nakli alıcılarında başarılabilir. Güvenli bulunduğunu ve daha azca bulaşıcı komplikasyonla, sadece ilk yıldaki benzer ret oranları ile ilişkili bulunduğunu göstermektedir. Bundan dolayı immün hücre tedavisi, böbrek nakli alıcılarında genel immünosupresyon yükünü en aza indirmek için potansiyel olarak yararlı bir terapötik yaklaşımdır. Son olarak, karaciğerin bağışıklık kapasitesi, onu geçici olarak dolduran lokal hepatik ve bağışıklık hücrelerine bağlıdır. Mevcut araştırma, hücreler arası tolerojenik mekanizmalar hakkında bolca oranda veri sağlar. Sadece bazı noktaların bilimsel ve tıbbi açıdan daha iyi açıklığa kavuşturulması gerekir ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Düzenleyici T hücreleri ile ilgili yaygın immünosüpresif terapötiklerin ince ayarı,
• Hepatositler ve immün hücreler arasındaki etkileşimlerin biyokimyasal mekanizmaları,
• Aktivasyon ve baskılamanın immün parametrelerinin evvel karaciğer fonksiyonu hakkında data sağlayıp sağlamayacağı,
• Bireysel immünogenetik varyasyonların tesiri iyileşme ve operasyonel toleransı,

Öteki Tolerojenik Stratejiler

Tregler, karaciğer transplantasyonunda hoşgörü oluşumunda yer edinen tek yaklaşım değildir. Öteki hücreler de belirli molekülleri ifade ederek yada genetik modellerini değiştirerek katılırlar. Martinez-Llordella ve ekibi 16 operasyonel olarak toleranslı karaciğer alıcısında, devam eden immünosupresif tedavi gerektiren 16 alıcıda ve mikrodizi profilleme ile 10 sıhhatli bireyde toleranslı alıcıları immünosupresyona bağımlı hastalardan yüksek doğrulukla ayırt edebilen bir gen ekspresyon belirlemişlerdir. Bu, p T hücresi ve NK reseptörlerini ve hücre proliferasyonunun durdurulmasında rol oynayan proteinleri kodlayan genleri içermektedir. Ek olarak, toleranslı alıcılar, toleranslı olmayan hastalara yada sıhhatli bireylere nazaran mühim seviyede daha çok sayıda dolaşımdaki potansiyel düzenleyici T hücre alt grupları sergilemiştir.
Karaciğer Naklinin Klinik Yönleriİnsan lökosit antijeni-G (HLA-G), belirgin tolerojenik özelliklere haiz klasik olmayan bir HLA derslik I moleküldür. Sitotoksisiteyi ve proliferasyonu inhibe eder, sadece düzenleyici T hücrelerinin gelişimini uyarır. HLA-G, membranla ilişkili ve çözünür bir biçim olarak mevcuttur. İlginç bir halde, HLA-G’nin bir miktar dinlenerek, sadece çoğunlukla aktifleştirilmiş CD4 ve CD8 T hücrelerinde alımı, başlangıçta geçici olarak gösterdikleri sadece kendilerini ifade etmedikleri hücre yüzeyi molekülleri vesilesiyle hareket eden yeni bir düzenleyici hücre türünün anında üretilmesine neden olur. Bu mekanizmalar trogositoz olarak tanımlanır ve immün toleransın oluşmasında mühim bir rol oynar şeklinde görünmektedir. Birkaç grup, böbrek ve kalp transplantasyonunda HLA-G’nin görevi hakkında kanıtlar sağlar. Yetişkinlerde sıhhatli koşullarda, HLA-G karaciğerde zayıf bir halde eksprese edilir, sadece sitokinler, hipoksi vb şeklinde belirli koşullar altında dolaşımdaki hücrelerden transendotelyal göç yada trogositoz kanalıyla bulaşabilir. Yüksek SHLA-G seviyeleri tüm durumlarda, red riskinde azalma ve daha iyi sağkalım ile ilişkilidir.
Netice olarak karaciğer, immünolojik mekanizmaların metabolik süreçlerle buluşmuş olduğu benzersiz bir organdır. Aralarındaki sıkı düzenlenmiş işlevselliği, homeostatik durumu etkileyen belirli tolerojenik ortam oluşturur. Ek olarak düzenleyici T hücrelerinin bu vakalarda mühim bir rol oynadığı gösterilmiştir. Dinamikleri ve işlevleri, karaciğer transplantasyonunda yeni biyobelirteçlerin ve tedavi stratejilerinin daha da geliştirilmesi için ümit vericidir.

Kaynakça:
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3006675/
anaesthesiajournal.co.uk/ S1472-0299(20)30147-8/abstract
bağlantı.springer.com/pdf/10.1007%2F3-540-28977-1_35.pdf
aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/ pdfdirect/10.1002/hep.1840200543

Yazar: Hasret Güvenç Ağaoğlu

#bağışıklık toleransı #biyobelirteç #düzenleyici T hücreleri #karaciğer nakli #Karaciğer nakli hakkında #operasyonel tolerans
Bir yorum bırak
Mail adresiniz kimseyle paylaşılmayacaktır.